Лозап плюс таблетки, п/о №90 (10х9)

Состав

действующие вещества: лозартан калия, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит лозартана калия 50 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, симетикона эмульсия, титана диоксид (Е 171), хинолина желтый (Е 104), понсо 4R (Е 124).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки желтого овального цвета, покрытые оболочкой, с черточкой с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, которые действуют на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ C09D A01.

Фармакологические свойства

Механизм действия.

Лозап® Плюс представляет собой комбинацию лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, особенно в комбинации с гидрохлоротиазидом, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, что было доказано путем оценки сочетанной частоты сердечно-сосудистых событий, инсульта и инфаркта миокарда.

Компоненты препарата проявляют аддитивное антигипертензивное действие, снижая уровень артериального давления в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Благодаря мочегонному эффекту гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, повышает уровень ангиотензина II, снижает уровень калия в сыворотке крови. Лозартан блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, благодаря ингибированию эффектов альдостерона, может способствовать снижению потери калия, связанной с применением диуретиков.

Лозартан обладает умеренным урикозурическим эффектом, который исчезает в случае отмены препарата.

Гидрохлоротиазид незначительно повышает уровень мочевой кислоты в крови; Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида ослабляет диуретиков-индустрическую гиперурикемию.

Фармакодинамика.

Лозартан

Лозартан является синтетическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (рецепторы типа АТ1), предназначенным для перорального применения. Ангиотензин II является мощным сосудосуживающим веществом – основным действующим гормоном ренин-ангиотензиновой системы и определяющим фактором патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами АТ1, которые обнаруживаются во многих типах тканей (например, в тканях гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, надпочечников, почек и сердца), в результате чего возникновение ряда важных биологических эффектов, включая сужение сосудов и стимуляцию секреции альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан избирательно блокирует рецепторы AT1. Исследования in vitro и in vivo  доказали, что лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновой кислоты Е-3174 блокируют все физиологически важные эффекты ангиотензина II, независимо от его источника или происхождения.  Который разлагает брадикинин. Соответственно, не происходит увеличения нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

При применении лозартана угнетение негативного обратного действия ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению ОПП. Повышение ОПП вызывает повышение концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на повышение концентрации этих веществ, сохраняется антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови, что свидетельствует об эффективной блокировке рецепторов ангиотензина II. После прекращения приема лозартана значения ОПП и ангиотензина II снижаются до исходного уровня в течение трехдневного периода.

Как лозартан, так и его основной активный метаболит имеют большее сродство к рецепторам AT1, чем к рецепторам AT2. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана при измерении массы тела.

Согласно результатам исследования, проведенного специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, была примерно такой же и в то же время статистически значимо ниже, чем у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Кроме того, общий анализ 16 двойных слепых клинических исследований с участием 4131 пациента показал, что частота спонтанных сообщений о кашле у пациентов, принимавших лозартан (3,1%), была аналогична частоте таких сообщений у пациентов, получавших плацебо (2,6%) или гидрохлоротиазид (4,1%), в то время как частота возникновения кашля у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, составила 8,8%.

Применение лозартана калия у пациентов, не имеющих сахарного диабета и страдающих артериальной гипертензией с протеинурией, снижает уровень протеинурии, а также фракционную экскрецию альбумина и иммуноглобулина IgG на статистически значимое количество. Лозартан поддерживает скорость клубочковой фильтрации и снижает фракцию фильтрации плазмы крови. Обычно лозартан снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно <0,4 мг/дл), этот эффект сохраняется при длительной терапии.

Лозартан не влияет на рефлексы вегетативной нервной системы и не оказывает пролонгированного влияния на концентрацию норадреналина в плазме крови. У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лозартан в дозах 25 мг и 50 мг проявляет положительное гемодинамическое и нейрогормональное действие, которое характеризуется повышением индекса объемной скорости сердца и снижением давления в конечных капиллярах легких, снижением системного сосудистого сопротивления, снижением среднего системного артериального давления и частоты сердечных сокращений, а также снижением уровней альдостерона и норадреналина, циркулирующих в крови соответственно. У таких пациентов с сердечной недостаточностью частота артериальной гипотензии была дозозависимой.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана один раз в сутки у пациентов с первичной артериальной гипертензией легкой и средней степени тяжести позволило добиться статистически значимого снижения систолического и диастолического давления. Измерение артериального давления через 24 часа после приема по сравнению с измерением его через 5-6 часов после приема показало, что эффект снижения артериального давления сохранялся в течение длительного времени.

24 часа. Естественный циркадный ритм организма был сохранен. Снижение артериального давления в конце интервала между приемами двух приемов составляет 70-80% от эффекта, наблюдаемого через 5-6 часов после приема.

Отмена лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводит к резкому повышению артериального давления (феномен рикошета). Хотя лозартан вызывает выраженное снижение артериального давления, он не оказывает существенного влияния на частоту сердечных сокращений.

Лозартан одинаково эффективен у пациентов мужского и женского пола, а также у более молодых (до 65 лет) и пожилых людей, страдающих артериальной гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды нарушают механизм канальцевой реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлорида в примерно равных объемах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, повышает активность ренина плазмы и увеличивает секрецию альдостерона, с соответствующим увеличением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также повышением концентрации калия в сыворотке крови. Ренин-альдостероновая цепь является ангиотензин-II-опосредованной, поэтому одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать обратимую потерю калия, связанную с применением тиазидных диуретиков.

После перорального приема диурез начинается через два часа, достигает максимума примерно через 4 часа и длится от 6 до 12 часов. Антигипертензивный эффект длится до 24 часов.

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРЛ. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев БКК и 8629 случаев ПКК, а также контрольную группу из 1430833 и 172462 случаев соответственно. Высокий объем ГХТЗ (>50000 мг в совокупности) был связан со скорректированным ГС 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для ОЦК и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для ПКК. Четкая кумулятивная зависимость «доза-реакция» наблюдалась как для ОЦК, так и для ПКК. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной связи между раком губы (ПКК) и применением ГХТЗ: 633 случая рака губы соответствовали 63067 случаям в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с поправкой на риск). Кумулятивная зависимость доза-эффект была продемонстрирована с использованием скорректированного отношения шансов (ОШ) 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6) с увеличением ОШ до 3,9 (3,0–4,9) для большого объема (~25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7–10,5) для максимальной кумулятивной дозы (~100000 мг) (см. также раздел «Меры предосторожности при применении»).

Фармакокинетика.

Поглощение

Лозартан

При пероральном приеме лозартан хорошо всасывается и метаболизируется во время первого прохождения через печень, в результате чего образуется активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет примерно 33%. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно. При применении лозартана во время привычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови не выявлено.

Распределение

Лозартан

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном альбумином) более чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на животных показали, что лозартан почти не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный (но не гематоэнцефалический) барьер и попадает в грудное молоко.

Биотрансформация

Лозартан

Примерно 14% дозы лозартана превращается в его активный метаболит. После перорального приема меченого 14С лозартана ^{радиоактивность циркулирующей плазмы в первую очередь связана с присутствием лозартана и его активного метаболита.}

Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один вторичный – N-2-тетразолаглюкуронид.

Выпуск

Лозартан

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном приеме лозартана почти 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и почти 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме лозартана внутрь в дозах до 200 мг.

После введения концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения примерно 2 и 6-9 часов соответственно. При приеме 100 мг препарата 1 раз в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит в значительной степени не накапливаются в плазме крови.

Лозартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После перорального приема меченого 14С лозартана ^{примерно 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале.}

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. Когда уровень препарата в плазме контролировался в течение не менее 24 часов, период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часов. Не менее 61% принятой дозы выводилось в неизмененном виде в течение 24 часов.

Характеристика у пациентов

Лозартан-гидрохлоротиазид

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также уровень абсорбции гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией статистически значимо не отличаются от этих показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

У пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови после перорального приема были в 5 и 1,7 раза выше, соответственно, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся при гемодиализе.

Показания

Артериальная гипертензия у пациентов, у которых монотерапия лозартаном или гидрохлоротиазидом не позволяет адекватно контролировать артериальное давление.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лозартану или к любым компонентам препарата.
• Повышенная чувствительность к производным сульфаниламида (например, гидрохлоротиазиду).
• Резистентная к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия.
• Анурия.
• Тяжелая дисфункция печени: холестаз и нарушения, связанные с обструкцией желчевыводящих путей.
• Рефрактерная гипонатриемия.
• Симптоматическая гиперурикемия/подагра.
• Беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть (см. раздел «Применение во время беременности или грудного вскармливания»).
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Одновременное применение Лозап® Плюс с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] <60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лозартан

Сообщалось, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не изучались.

Комбинация лозартана, а также других блокаторов ангиотензина II или его эффектов с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), добавками калия или калийсодержащими заменителями соли может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Одновременное применение таких препаратов не рекомендуется. Как и в случае с другими лекарствами, которые ухудшают выведение натрия из организма, этот препарат может снижать выведение лития. Поэтому, если планируется одновременное введение солей лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (например, селективными ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах и неселективными НПВС) антигипертензивный эффект может быть ослаблен. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, а также к повышению концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющейся сниженной функцией почек. Такую комбинацию препаратов следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациент должен получать достаточное количество жидкости, а также следует рассмотреть возможность мониторинга функции почек сразу после начала одновременного применения этих препаратов и периодически в дальнейшем.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек, получающих НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы.

Другие вещества, вызывающие гипотензию (трициклические антидепрессанты, антипсихотики, баклофен, амифостин) при одновременном применении с этими препаратами, которые помогают снизить артериальное давление из-за терапевтических эффектов или побочных эффектов, могут увеличивать риск артериальной гипотензии.

Двойная блокада (например, применение ингибитора АПФ с антагонистом рецептора ангиотензина II) должна быть ограничена отдельно выявленными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровня электролитов. Данные клинических исследований показали, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ассоциирована с более высокой частотой артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Меры предосторожности при применении»).

Алискирен не следует применять одновременно с Лозапом® Плюс у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать применения алискирена вместе с препаратом у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин).

Гидрохлоротиазид

При тиазиде диуретики применяют вместе с:

алкоголь, барбитураты, наркотические препараты и антидепрессанты могут повышать риск развития ортостатической артериальной гипотензии;

противодиабетические препараты (пероральные и инсулиновые), применение тиазида может повлиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических  препаратов. Метформин следует применять с осторожностью в связи с риском развития лактатацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая может возникнуть под влиянием гидрохлоротиазида;

другие антигипертензивные препараты — аддитивное действие;

смолы холестирамин и холестипол — в присутствии анионных обменных смол абсорбция гидрохлоротиазида ослабляется. Разовые дозы смол холестирамина и холестипола связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43 % соответственно;

кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ) – выраженное снижение уровня электролитов, в частности гипокалиемия;

прессорные амины (например, адреналин) – возможное снижение выраженности реакции на применение прессорных аминов, но не достаточное для исключения их применения;

миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин) – возможно усиление эффекта миорелаксанта;

Литиевые – диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск токсичности лития; их совместное применение не рекомендуется.

Лекарства для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических препаратов (для выведения мочевой кислоты из организма), так как гидрохлоротиазид может вызвать повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазидов может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Повышенная биодоступность тиазидных диуретиков обусловлена снижением моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические агенты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды способны уменьшать выведение цитотоксических препаратов почками и потенцировать их миелосупрессивное действие.

Салицилаты

При применении салицилатов в высоких дозах в сочетании с гидрохлоротиазидом токсическое действие салицилатов на центральную нервную систему может усиливаться.

Метилдопа

Зарегистрированы единичные сообщения о случаях гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

Одновременное применение с циклоспорином может увеличить риск развития гиперурикемии и осложнений, подобных подагре.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия, вызванная тиазидом, или гипомагниемия могут вызывать пальцевую сердечную аритмию.

Лекарства подвержены влиянию изменения концентрации калия в сыворотке крови

Рекомендуется периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и проводить ЭКГ при одновременном применении лозартана/гидрохлоротиазида с лекарственными средствами, подверженными изменению концентрации калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмики), а также при последующем применении лекарственных средств, вызывающих полиморфную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)) (в том числе некоторые антиаритмические препараты); Гипокалиемия является фактором, способствующим развитию  torsades de pointes (полиморфной желудочковой тахикардии):

• антиаритмики класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови за счет уменьшения его выведения из организма. Если необходимо использовать добавки кальция, следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корректировать дозу кальция.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований

В связи с влиянием тиазидов на обмен кальция, их прием может изменить результаты исследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин

Существует риск развития симптоматической гипонатриемии. Требуется клинический и биологический контроль.

Йодсодержащие контрастные вещества

При наличии обезвоживания, вызванного диуретиками, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при употреблении йодных препаратов в высоких дозах. Перед введением препарата необходимо компенсировать обезвоживание у пациентов.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ, стимулирующие слабительные или глицирризин (содержится в солодке)

Гидрохлоротиазид может ухудшить электролитный дисбаланс, а именно ухудшить состояние при гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозе, повышении уровня азота мочевины в крови (преимущественно при почечной недостаточности).

Бета-адреноблокаторы и диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-адреноблокаторами может увеличить риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, в том числе гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Особенности использования

Лозартан

Ангионевротический отек

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки и/или языка) должны находиться под постоянным наблюдением (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипотензия и внутрисосудистая гиповолемия

Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией вследствие агрессивной терапии диуретиками, диетических ограничений в потреблении соли, диареи или рвоты. Такие состояния необходимо скорректировать перед началом применения Лозап® Плюс (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозировка»).

Электролитный дисбаланс

Электролитный дисбаланс часто наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, с сахарным диабетом или без него. Следует тщательно контролировать концентрацию калия в плазме крови и клиренс креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина в диапазоне 30-50 мл/мин. Не рекомендуется одновременное применение лозартана/гидрохлоротиазида с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими биологически активными добавками к пище и калийсодержащими заменителями соли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с циррозом печени концентрация лозартана в плазме крови значительно повышена, поэтому Лозап® Плюс следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести в анамнезе. Нет терапевтического опыта применения лозартана у пациентов с тяжелой дисфункцией печени. Поэтому Лозап® Плюс противопоказан пациентам с выраженной печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозировка»).

Нарушение функции почек

Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, включая почечную недостаточность, из-за ингибирования РААС, в частности у пациентов, чья функция почек зависит от РААС, таких как пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или существующей почечной дисфункцией. Как и в случае с другими лекарственными средствами, влияющими на РААС, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом одной почечной артерии также сообщалось о повышении уровня мочевины в крови и креатинина сыворотки крови. Эти изменения функции почек могут быть обратимыми после отмены препарата.

Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом одной почечной артерии.

Пересадка почки

Опыта применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, нет.

Первичный гиперальдостеронизм

Обычно пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не реагируют на терапию антигипертензивными препаратами, механизм действия которых заключается в ингибировании ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение Лозап® Плюс им не рекомендуется.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные нарушения

Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными нарушениями может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождающейся нарушением функции почек, как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и (часто острой) почечной недостаточности.

Стеноз аорты и митрального клапана сердца, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими вазодилататорами, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов, страдающих стенозом аорты и митрального клапана сердца или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Влияние этнических факторов

Как и все ингибиторы АПФ, лозартан и другие антагонисты ангиотензина значительно менее эффективны в снижении артериального давления у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас. Возможно, это связано с тем, что в популяции чернокожих пациентов с артериальной гипертензией преобладает низкорениновая форма артериальной гипертензии.

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (APA II) не следует использовать в качестве начальной терапии во время беременности. Если продолжение терапии препаратами APA II не считается необходимым, пациенткам, планирующим забеременеть, следует переключить на альтернативный антигипертензивный препарат с подтвержденным профилем безопасности для применения во время беременности.

Если диагностирована беременность, АПА II следует немедленно прекратить и при необходимости назначить альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение при беременности или лактации»).

Двойная блокада РААС

Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и почечной дисфункции (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двукратная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады абсолютно необходима, то она должна проводиться под контролем специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и водно-электролитный дисбаланс

Как и при приеме любого антигипертензивного препарата, у некоторых пациентов может наблюдаться симптоматическая гипотензия. Пациенты должны находиться под наблюдением для раннего выявления клинических признаков водно-электролитного дисбаланса, таких как обезвоживание, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия или гипокалиемия, которые могут развиваться при сопутствующей диарее или рвоте. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. У пациентов, страдающих отеками, в жаркую погоду может развиться гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может ухудшить толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих средств, в том числе инсулина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время терапии тиазидами сахарный диабет может переходить из скрытой формы в выраженную.

Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Тяжелая гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Необходимо прекратить прием тиазидного диуретика до обследования функций паращитовидных желез.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови также может быть связано с терапией тиазидами диуретиками.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может ускорить развитие гиперурикемии и/или подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, лозартан в сочетании с гидрохлоротиазидом уменьшает проявления гиперурикемии за счет применения диуретиков.

Нарушение функции печени

Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, так как они могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а небольшие аномалии в балансе жидкости и электролитов могут ускорить возникновение печеночной комы.

Лозап® Плюс противопоказан пациентам с выраженной печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания»).

Немеланомный рак кожи

Два эпидемиологических исследования, основанные на данных Датского национального реестра рака, выявили повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРЛ) [базальноклеточная карцинома (БКК) и плоскоклеточная карцинома (ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (ГХТК). Фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ может выступать в качестве возможного механизма развития НМРЛ.

Пациенты, принимающие ГХТЗ, должны быть проинформированы о риске развития НМРЛ и рекомендованы регулярно проверять состояние кожи на наличие новообразований, а также немедленно сообщать о появлении любых подозрительных наростов на коже. Чтобы снизить риск развития рака кожи, пациенты должны быть проинформированы о возможных мерах предосторожности, таких как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей и обеспечение адекватной защиты кожи в случае такого воздействия. Необходимо в кратчайшие сроки провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе биопсию с гистологическим исследованием материала. Также может потребоваться пересмотр применения ГХТК у пациентов, у которых ранее был НМРЛ (см. также раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая близорукость и/или вторичная острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид является сульфаниламидом. Лекарственные препараты, которые являются производными сульфаниламидов или сульфаниламидов, могут вызывать идиосинкразические реакции, которые могут привести к хориоидальному выпоту с дефектами поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы характеризуются острым началом снижения остроты зрения или болью в глазах и обычно развиваются в период от нескольких часов до нескольких недель от начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичные терапевтические мероприятия предполагают скорейшую отмену препарата. Если после этого внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться взвесить целесообразность немедленного медикаментозного или хирургического вмешательства. Факторами риска острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

Сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, в частности об остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС), после применения гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, нарушение функции легких и гипотензию. Если есть подозрение на диагноз ОРДС, прием препарата следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Лабораторные испытания

Препарат может снижать уровень йода в плазме крови. Лечение препаратом следует прекратить до проведения лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез. Этот препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Другие эффекты

У пациентов, применяющих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Вспомогательные вещества

Это лекарство содержит краситель Ponceau 4R, который может вызывать аллергические реакции.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т.е. он практически «не содержит натрия».

Используйте во время беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат противопоказан к применению беременным женщинам или женщинам, планирующим забеременеть. Если беременность подтверждается во время лечения данным препаратом, его применение следует немедленно прекратить и заменить другим препаратом, разрешенным для применения у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (APA II)

Информации о применении Лозапа® Плюс в период грудного вскармливания нет, поэтому не рекомендуется применять препарат в этот период. Целесообразно выбирать альтернативный препарат с более стабильным профилем безопасности для применения в период грудного вскармливания, особенно у новорожденных и недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком человека в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывая усиление диуреза, могут угнетать секрецию грудного молока. Применение Лозап® Плюс в период грудного вскармливания не рекомендуется. Если Лозап® Плюс все же используется в этот период, его доза должна быть как можно ниже.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автомобиля и использованию механизмов не проводилось. Тем не менее, пациенты, которые планируют управлять автомобилем или использовать механизмы, должны знать, что головокружение или сонливость иногда могут возникать во время антигипертензивной терапии, в частности в начале лечения и при увеличении дозы.

Способ применения и дозировка

Лозап® Плюс можно использовать независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Артериальная гипертензия

Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида не предназначена для использования в качестве начальной терапии. Он показан только пациентам, чье артериальное давление не поддается адекватному контролю с помощью монотерапии лозартаном калием или монотерапией гидрохлоротиазидом. Рекомендуется проводить титрование дозы для каждого компонента отдельно (для лозартана и гидрохлоротиазида). В клинически приемлемых случаях целесообразность прямого перехода от монотерапии к фиксированной комбинации может быть рассмотрена у пациентов, которым не удается адекватно контролировать уровень артериального давления.

Обычная поддерживающая доза составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Для пациентов без адекватного терапевтического ответа доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Максимальная доза составляет 2 таблетки 1 раз в сутки. Обычно стойкий антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель от начала лечения.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (т.е. когда клиренс креатинина составляет 30-50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Не рекомендуется применять таблетки, содержащие лозартан и гидрохлоротиазид, пациентам, проходящим гемодиализ. Лозап® Плюс не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (т.е. при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов с внутрисосудистой гиповолемией

Перед применением Лозап® Плюс необходимо сначала скорректировать внутрисосудистую гиповолемию и/или гипонатриемию.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

Лозап® Плюс противопоказан пациентам с выраженной печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Применение у пациентов пожилого возраста

При применении препарата у пациентов пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется.

Применение у детей

Опыта применения препарата у детей и подростков нет, поэтому препарат не следует применять у данной категории пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков не установлены, поэтому Лозап® Плюс не следует применять у данной категории пациентов.

Передозировка

Данных о специфическом лечении передозировки наркотиков нет. В случае передозировки терапию следует прекратить и наблюдать за пациентом. Если препарат принимается недавно, необходимо вызвать рвоту и принять меры, направленные на устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и артериальной гипотензии. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Лозартан

Данные о передозировке наркотиков у человека ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия, тахикардия; Брадикардия может быть результатом парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частые симптомы передозировки обусловлены электролитной недостаточностью (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного мочеиспускания (полиурия, олигурия), или анурией, алкалозом, повышением уровня азота мочевины в крови (преимущественно почечная недостаточность). При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызывать усиление аритмии, тахикардию, артериальную гипотензию, шок, слабость, тошноту, рвоту, жажду, спутанность сознания, головокружение, мышечные спазмы, парестезии, истощение, нарушения сознания. Гидрохлоротиазид выводится путем гемодиализа, но степень выведения не установлена.

Побочные эффекты

Побочные реакции перечислены ниже в соответствии с категориями Система-Орган-Класс и частотой их возникновения, которая была определена по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); обычные (≥ 1/100 до < 1/10); необычные (≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редкий (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В клинических исследованиях калийной соли лозартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось побочных реакций, специфичных для комбинации этих активных ингредиентов. Выявленные побочные реакции были ограничены теми, о которых сообщалось ранее при использовании только лозартана и/или гидрохлоротиазида.

В контролируемых клинических исследованиях при первичной гипертензии головокружение было единственной лекарственной побочной реакцией при приеме плацебо у 1% или более пациентов, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид.

В процессе постмаркетингового применения препарата сообщалось о следующих побочных реакциях на лозартан калий/гидрохлоротиазид.

Со стороны нервной системы:

Частота неизвестна — дисгевзия.

Сердечно-сосудистые заболевания:

частота неизвестна – дозозависимые ортостатические эффекты.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – гепатит

Со стороны кожи и иммунной системы:

Частота неизвестна – кожная красная волчанка.

Результаты теста: редко – гиперкалиемия, повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при использовании только одного из действующих веществ препарата и которые потенциально могут возникнуть при использовании комбинации лозартана/гидрохлоротиазида, включают:

Побочные реакции, связанные с лозартаном

В клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении лозартана сообщалось о следующих побочных реакциях:

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, пурпура Шенлейна-Геноха, экхимоз, гемолиз; частота неизвестна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, отек гортани и голосовых связок, приводящий к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка). Ангионевротический отек у некоторых из этих пациентов ранее отмечался в связи с применением других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ.

Нарушения обмена веществ и питания: нечасто – отсутствие аппетита, подагра.

Психические расстройства: часто – бессонница; нечасто – тревога, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сны, нарушения сна, сонливость, ухудшение памяти.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок; частота неизвестна – дисгевзия.

Со стороны зрения: нечасто – помутнение зрения, ощущение жжения или покалывания в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения;

Нарушения слуха и равновесия: нечасто – головокружение, шум/звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, грудина, стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).

Сосудистые нарушения: нечасто – васкулит; частота неизвестна – дозозависимые ортостатические эффекты.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, заболевания околоносовых пазух; нечасто – дискомфорт в глотке, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовые кровотечения, ринит, заложенность дыхательных путей и легких; очень редко – острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечные расстройства: часто – боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия; нечасто – запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна – панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — аномалии показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение кожи, повышенная чувствительность к свету, зуд, сыпь, крапивница, повышенная потливость.

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, боли в спине, боли в ногах, миалгия; нечасто – боль в руке, отек суставов, боль в колене, скелетно-мышечная боль, боль в плече, скованность, артралгия, артрит, боль в бедре, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, почечная недостаточность; редко — никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Общие нарушения и реакции в месте инъекции: часто — астения, утомляемость, боль в груди; нечасто — отек лица, отек, лихорадка; частота неизвестна — гриппоподобные симптомы, общее недомогание.

Результаты теста: часто — гиперкалиемия, незначительное снижение количества гематокрита и уровня гемоглобина, гипогликемия; нечасто — незначительное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — повышение уровня ферментов печени и билирубина; частота неизвестна — гипонатриемия.

Побочные реакции, связанные с гидрохлоротиазидом

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна – немеланомный рак кожи (базалиома и плоскоклеточный рак).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции, анафилактический шок.

Нарушения обмена веществ и питания: нечасто – отсутствие аппетита, анорексия, гипергликемия, угнетение кроветворения, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, при применении высоких доз возможно повышение уровня липидов в крови.

Психические расстройства: нечасто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – цефалгия (головная боль).

Со стороны зрения: нечасто – преходящее помутнение зрения, ксантопсия; частота неизвестна – острая близорукость, вторичная острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот.

Сосудистые нарушения: нечасто – некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко – респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – зиалоадинит, сухость во рту, спазмы, раздражение слизистой оболочки желудка, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – желтуха (внутрипеченочный холестаз), холецистит, панкреатит, гипохлоремический алкалоз, который может вызвать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — гиперчувствительность к свету, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна — кожная красная волчанка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко – мышечные спазмы, судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие нарушения и реакции в месте инъекции: нечасто — лихорадка, лихорадка, головокружение.

Описание отдельных побочных реакций

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся эпидемиологических данных наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРЛ (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозрениях на нежелательные реакции

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это дает возможность контролировать соотношение польза/риск данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны быть уведомлены обо всех случаях возникновения подозрений на нежелательные реакции и недостаточной эффективности лекарственного препарата через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок хранения

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Несовместимость

Неизвестный.

Упаковка

No 10, No 30 (10хШ), No 30 (15х2), No 90 (10х9), No 90 (15х6):

по 10 таблеток в блистере; 1, 3 или 9 блистеров в картонной коробке;

по 15 таблеток в блистере; По 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Изготовитель

ООО «Зентива».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Dolní Mecholupy, Чешская Республика.

Проситель

ООО «Санофи-Авентис Украина»

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. ул. Жилянская, 48-50А.